金年会

一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期而至。2022年6月5日，PD-1抑制剂斯鲁利单抗对比安慰剂，分别联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期ASTRUM-005研究（NCT04063163）中期数据荣登国际舞台，由全球Leading PI、吉林省肿瘤医院程颖教授做口头报告。斯鲁利单抗联合化疗带来了显著总生存（OS）获益，成为全球首个在ES-SCLC一线治疗获得阳性结果的PD-1单抗，引发了全球学术界广泛热切关注。

值此令人振奋的历史性时刻，特邀程颖教授结合SCLC治疗现状，解读ASTRUM-005研究数据，点评斯鲁利单抗成功意义，展望未来探索前景。

程颖 教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

1. 未尽之需显著，生存亟待破局：PD-L1单抗获益幅度有限，PD-1单抗屡屡“出师未捷”

SCLC是一类生物学行为恶性程度高、侵袭性强、进展快、预后差的肿瘤，在肺癌中约占15%[1]，目前5年OS率不到7%[2]。肺癌在全球和中国都是最常见的癌症之一，患者基数庞大，SCLC患者数量也不容小觑，疾病负担沉重。多达2/3的SCLC患者为ES-SCLC[2]，过去三十余年里，EP/EC方案（依托泊苷+铂类）一直是ES-SCLC一线治疗的标准[2]。既往已有两种PD-L1抑制剂获批联合EP/EC方案用于ES-SCLC一线治疗，但OS延长幅度仅在2个月左右[2-3]。此前，PD-1抑制剂在该领域的探索尚未获得阳性结果。

斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，在前期研究中展现了出色的抗肿瘤活性和可控的安全性。鉴于ES-SCLC患者尚存在巨大的未被满足的治疗需求，基于斯鲁利单抗可期的潜力，2019年，ASTRUM-005研究应运而生，期望能打破ES-SCLC一线治疗困局，探索出更为有效的免疫治疗方案，进一步改善患者预后。历时两年余，斯鲁利单抗不负众望，ASTRUM-005研究于2021年12月，由独立数据监察委员会（IDMC）进行的第一次预设中期分析显示，斯鲁利单抗联合化疗对比化疗显示出明显的OS改善，达到预设的优效性标准，且安全性良好，未发现新的安全性信号，IDMC建议以本次的有效性分析结果提前申报ES-SCLC适应症上市注册申请。

2. 引领成功步伐，刷新长生存数据新高度：斯鲁利单抗率先填补PD-1单抗阳性结果空白，中位OS达15.4个月，2年OS率达43.1%

国际多中心研究，逾百家机构参与

ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，来自6个国家的114家中心共同参与，入组了585例符合入排标准的未接受过系统治疗的ES-SCLC患者。基于受试者利益保护原则，按2:1比例随机分组至斯鲁利单抗联合卡铂+依托泊苷（EC方案）组（简称“斯鲁利单抗联合组”，389例）和安慰剂联合EC方案组（简称“化疗组”，196例），接受相应的一线治疗。4个周期后进入维持治疗阶段，两组分别采用斯鲁利单抗单药和安慰剂，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性反应（图1）。主要终点为OS；次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

图1  ASTRUM-005研究设计

近远期疗效全面获益，安全性可控制可管理

入组人群PS评分1分为主：基线特征中，约82%的患者PS评分为1；约13%的患者合并脑转移；约26%的患者存在肝转移。

创造ES-SCLC一线治疗OS新纪录，2年OS率超化疗组5倍：本次中期分析数据截至2021年10月22日，中位随访12.3个月。主要终点结果中，斯鲁利单抗联合组与化疗组OS曲线早期持续分离，且前者优势幅度随时间推移明显增加（图2），中位OS较化疗组已显著延长了4.5个月[15.4个月（95%CI：13.3~NE）对10.9个月（95%CI：10.0~14.3）]，突破了既往PD-L1抑制剂的获益幅度，并创造了ES-SCLC一线治疗OS新纪录，显著降低死亡风险37%[风险比（HR）=0.63，95%CI：0.49~0.82，P＜0.001]；12个月OS率分别为60.7%和47.8%，24个月OS率超过化疗组的5倍（43.1%对7.9%），即斯鲁利单抗联合组将近一半的患者OS已超过2年。且从OS曲线可以看到，斯鲁利单抗联合组自18个月起曲线就基本平稳，反映出免疫治疗特有的“拖尾效应”，意味着这部分患者有望获得更长生存。所有亚组均从斯鲁利单抗联合化疗中获得显著OS获益，包括PD-L1阳性和阴性亚组（图3）。亚裔人群分析也显示了一致获益。

图2  两组OS曲线图

图3  OS亚组分析结果

降低52%疾病进展或死亡风险：次要终点中，根据独立影像评估委员会（IRRC）评估（RECIST 1.1标准）结果，两组的PFS曲线也从早期（第2个月时）即持续分离（图4），斯鲁利单抗联合组6个月和12个月PFS率分别达化疗组的2.5倍和4倍（48.1%对19.7%，23.8%对6.0%），显示出稳健、持久的肿瘤控制效果，降低疾病进展或死亡风险达52%（中位PFS：5.7个月对4.3个月，HR=0.48，95%CI：0.38~0.59）。

图4  两组PFS曲线图

ORR超过80%，缓解持续：有效性方面，80.2%（312/389）的患者从斯鲁利单抗联合化疗中获得肿瘤缓解，且其中3例达到完全缓解（CR），显示出一定的治愈潜力；化疗组ORR为70.4%，均为部分缓解（PR），无CR病例。斯鲁利单抗联合组的DoR同样优势明显，6个月和12个月DoR率均大幅优于化疗组（45.1%对17.1%，24.0%对8.9%），中位DoR更长（5.6个月对3.2个月），展现了持久的肿瘤缓解能力。

未显著增加严重AEs：安全性是决定临床用药可持续性的关键因素。本研究未观察到新的安全性信号。与安慰剂相比，斯鲁利单抗并未显著增加治疗相关不良事件（TRAEs）总体发生率（69.9%对56.1%）、≥3级TRAEs发生率（33.2%对27.6%）、致治疗中止TRAEs发生率（4.9%对4.1%）和致死性TRAEs发生率（0.8%对0.5%），取得了生存获益与安全性的平衡。斯鲁利单抗联合组最常见的免疫相关不良事件（irAEs）为甲状腺功能减退（11.6%）、甲状腺功能亢进（9.0%）、皮疹（3.1%），相对安全，可控可管理；其irAEs和输注相关反应（IRRs）的类型、发生率与其他已上市的PD-1和PD-L1单抗相似。

确证优效价值，实现“零的突破”

ASTRUM-005研究充分确证了在一线标准化疗基础上联合斯鲁利单抗为ES-SCLC患者带来了OS、PFS、ORR和DoR全面获益，高有效率转化为了长期生存改善，且安全性可管理。斯鲁利单抗也由此成为全球首个在ES-SCLC一线治疗中取得阳性结果的PD-1单抗，实现了PD-1单抗在该领域“零的突破”，无论对于免疫治疗探索进程还是SCLC治疗发展史，都具有里程碑式的重要意义。

图5 Chandra P. Belani博士点评

来自宾夕法尼亚州赫尔希癌症研究所的Chandra P. Belani博士点评道（图5），从ASTRUM-005研究提交的中期报告来看，中位随访时间为12.3个月，研究结果与CASPIAN和IMPOWER133研究类似（图6），都取得了非常好的成果，患者都有显著获益，PD-L1表达与患者预后没有直接相关性，同时安全性良好，该研究无新的安全信号产生。

图6 免疫一线治疗ES-SCLC关键研究结果汇总

ASTRUM-005研究结果的发布，引发了现场热烈的讨论，现场有专家提出，ASTRUM-005研究入组患者中约20%患者从不吸烟，而这类患者的预后较其他不同。程颖教授表示：“本研究两组不吸烟患者比例分别为20.8%和17.9%，我们牵头的另一项CAPSTONE-1研究为21.7%和23.8%，两项来自中国一线的研究结果相似。既往中国研究中报道从不吸烟SCLC比例为22%~37%，与本研究也具有可比性。但目前缺少对从不吸烟SCLC患者的专门研究，现有的研究结果不一致。”有专家提问，在临床中也发现从不吸烟SCLC伴随有EGFR突变，针对此部分患者如何进行其它的分子生物学分析。程颖教授表示：“ASTRUM-005研究以PD-L1表达进行分层，TPS≥1%免疫组为15.9%，对照组为17.3%，但PD-L1表达与免疫疗效不相关。该研究也检测了TMB（包括EGFR突变）和MSI，但未发现TMB和MSI-H与免疫疗效相关，项目组正在进行多重免疫荧光和血液学标志物探索，希望能有新发现。”

3. 国内外权威认可，改变临床实践：斯鲁利单抗成为ES-SCLC一线标准治疗新选择

基于ASTRUM-005这一国际多中心研究的卓越数据，斯鲁利单抗近期屡获殊荣、国内外捷报频传。2022年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了斯鲁利单抗治疗ES-SCLC的“孤儿药”称号，获国际认可。4月11日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已受理斯鲁利单抗一线治疗ES-SCLC适应症上市申请。4月23日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》发布，鉴于斯鲁利单抗已经上市并获批用于经标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤，具有一定的可及性，结合ASTRUM-005研究的优异结果，指南中新增斯鲁利单抗联合EC方案作为ES-SCLC一线治疗推荐（III级推荐、1A类证据），为中国ES-SCLC一线治疗提供了更多的选择。相信后续随着斯鲁利单抗该项适应症的获批、进入国家医保目录、可及性进一步提高，推荐等级也将随之提升。

ASTRUM-005研究中期分析数据在本次2022 ASCO中以口头报告形式展示，是中国学者在SCLC新药研究领域深耕多年、不断创新的又一重要成果，作为中国学者主导的全球多中心研究，也是对国际小细胞肺癌新药研究领域的重要贡献，得到了国际学术界的高度认可，并引发了全球同行广泛关注和讨论。在此也要特别感谢所有研究中心、研究者以及金年会研发团队的智慧与付出，感谢所有受试者及其家庭的支持与配合，本研究的重要成果为ES-SCLC治疗翻开了新的一页，也将为全球SCLC患者带去新的治疗选择和生存希望。

4. 当下成果可喜，未来前景可期：期待斯鲁利单抗继续释放潜力，造福全球患者生命！

作为PD-1单抗中较为“年轻”的一员，斯鲁利单抗经S228P结构改造，具有结构稳定、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应弱、与PD-L1结合表位面积大、与受体亲和力高、抑瘤活性强、免疫原性低等多重优势。

斯鲁利单抗在肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、头颈部鳞癌等多瘤种中均有广泛探索布局，短短几年内已经成绩斐然，基于ASTRUM-010研究的关键数据[4]，斯鲁利单抗已于2022年3月获得NMPA批准用于微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期实体瘤经治患者，并被新增纳入CSCO多个瘤种指南推荐。除ES-SCLC以外，在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）领域，斯鲁利单抗联合化疗同步放疗的国际多中心III期临床研究（NCT05353257）已经启动。此外，其一线治疗肺鳞癌的适应症申请也已获CDE受理，宫颈癌领域HLX10-011-CC201研究、食管鳞癌领域ASTRUM-007研究均已取得积极结果，在全球战略研发计划中，多项全球多中心临床研究在积极推进中，前景可期。期待斯鲁利单抗ES-SCLC适应症早日获批并纳入国家医保目录，尽早惠及广大中国患者！

参考文献
[1] Govindan R，et al. J Clin Oncol，2006，24 (28): 4539-4544.
[2] Paz-Ares L，et al. Lancet，2019，394 (10212): 1929-1939.
[3] Horn L，et al. N Engl J Med，2018，379 (23): 2220-2229.
[4] Qin SK，et al. JCO，2021，39（15_suppl）：2566-2566.

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